Medscape：我是Medscape网站艾滋病研究组的Mary Anderson博士，我正在洛杉矶的逆转录病毒与机会性感染会议（CROI）上采访蒙特利尔McGill大学艾滋病中心主任Mark Wainberg博士。Wainberg博士，在昨晚的会议上我们听到了有关抗逆转录病毒药物（ARVs）研究的重要资料，其中包括实验药物的研究结果，如果通过审批，正在开发的制剂将是该类药物中的第一个抗逆转录病毒药物，非常感谢您跟我们谈论这个重要的话题。会议介绍了针对CCR5拮抗剂maraviroc进行的两项研究，这些研究设计的主要特点是什么？研究数据是否支持此药物可以被纳入抗逆转录病毒的治疗药物？

　　Wainberg博士：谢谢你，Mary。有关maraviroc的研究数据是极为令人振奋的！maraviroc是一种能够拮抗CCR5复合受体的化合物，CCR5复合受体对于逆转录病毒进入在其表面表达此种受体的细胞是至关重要的。正如你所说的那样，有两种与HIV药物有关的复合受体，一种是CCR5，另一个是CXCR4。Maraviroc可拮抗CCR5，因此，Maraviroc对CCR5（＋）细胞具有趋向性，为一较好的抗病毒药物。研究结果显示，maraviroc对感染CCR5（＋）细胞具有趋向性病毒的病人具有显著作用。

　　一项令人注目的研究数据支持这一观点，即maraviroc以竞争的方式对感染嗜CCR5细胞病毒的病人起作用。这些研究在世界上不同的地点进行到2/3阶段。两组试验的设计是完全相同的，被分别称为MOTIVATE I和MOTIVATE II。实验的设计与过去已经进入高级临床阶段的试验药物的设计相似。很显然这些试验设计是为了筛选出新的高活性抗病毒药物，而这些病毒对其他很多药物具有耐药性，事实上接受临床试验的病人先前曾经历了多种抗逆转录病毒治疗。另外这些病人对其它多种药物已经产生耐药，其感染的病毒已发生突变。如果这种药物能够应用于临床将使这些病人受益，但如果这种药物得不到临床应用，病人将得不到有效的治疗。

　　在试验中加有安慰剂对照组作为与新药maraviroc的对照，两组均在常规治疗的基础上进行，其常规治疗为可行性最佳方案，我们称之为最佳基础治疗。试验结果显示，接受maraviroc治疗加上最佳基础治疗的病人其疗效明显优于接受安慰剂加上最佳基础治疗的病人，因此maraviroc的疗效明显高于安慰剂。maraviroc治疗组每日给药一次或两次疗效均较明显，病毒载量下降达1.5个logs，有些病例病毒载量下降2个logs，其疗效确实令人振奋。

　　Medscape：另一个试验药为HIV整合酶抑制剂，关于此药物已有许多令人振奋的疗效，那么最近的试验结果支持这些说法吗？

　　Dr. Wainberg：在2项称为BENCHMRK-1和BENCHMRK-2临床试验中进行观察的另一种制剂，就是我们以前所说的MK-0518，现在称之为raltegravir，为Merck公司的整合酶抑制剂，此药需要每日服用两次。两组试验中，在最佳基础治疗的同时加用试验药物，试验结果进一步证实此试验药物具有显著降低病毒载量的功能，具有很好的疗效，病毒载量的降低达1.7-1.8个log，说明接受raltegravir治疗的病人疗效明显高于安慰剂组。此结果说明我们可能将拥有另一类属于整合酶抑制剂家族的药物，此类药物将很快成为治疗方案的一部分。事实上可以公正地说maraviroc和raltegravir均代表一类新的药物，它们分属于不同的药物种类，是我们以前从未听说过的由食品和药品管理局及其他管理机构批准的化合物。可以很乐观地说在2007年年底之前我们将有两种以上针对HIV的新药通过药物审批，到那时具有病毒耐药性的艾滋病病人将能得到较为有效的治疗而有望延长生存期，提高生活质量。

　　此研究进一步证实，在最佳基础治疗的基础上，接受新的试验药物治疗的病人疗效明显高于安慰剂组，我们相信此类试验药物将很快被批准，我们现在已看到了很多试验药物明显优于安慰剂的试验，enfuvirtide通过审批应归功于这些试验研究，此后称为RESIST的试验使替拉那韦通过了审批。最近，称为POWER的试验促使darunavir通过了批准。我们可以肯定地说在以后的试验中应用安慰剂的病人其疗效将低于接受新药治疗的病人。因此，认为我们在试验设计上处于均衡的说法是不够公正的，不应再允许做这类试验。我们将设计一些新的方法来验证一些将会有药理作用的衍生化合物。我认为在最佳基础治疗的同时进行试验药物对比治疗可排除耐药性的干扰。

　　关于这两类新的化合物maraviroc和raltegravir的另一个特点是它们的安全性很高，在很多方面病人都没有感觉不适。实际上，在两类试验中安慰剂组所报道的不良反应与接受新药治疗组所报道的毒副作用没有明显差异，说明迄今为止这些药物应该是相当安全的。显然，生产这些新化合物的Pfizer公司（生产maraviroc）和Merck公司（生产raltegravir）不会满足于这些化合物用作补救治疗措施或用于具有抗药性的艾滋病毒感染者，两个公司均致力于将这些药物应用于一线临床治疗，他们正进行某些试验以验证这些药物的一线治疗。

　　应该强调一点，由于maraviroc的靶点是CCR5拮抗剂，因此可较好地用于对病人的预筛以确定他们血流中的病毒是CCR5亲合性病毒。为此目的设计了一些测定方法，其中最为人们熟悉的测定法是Trofile法，此方法可以让临床医生识别出病人所携带的病毒是否为CCR5亲合性或CXCR4亲合性病毒。有些证据提示一些群体所携带的病毒表现为混合亲合性或双重亲合性，这些病人用maraviroc治疗有效。但很显然纯CCR5亲合性病毒感染者可取得显著疗效。这就是目前研究数据给我们的提示。

　　Medscape：你曾提到对下一代ARVs的试验，我们想了解这种试验流程是怎么安排的？

　　Dr. Wainberg：我认为实际上试验流程在很多方面速度在减慢，有很多公司正在进行药物研发项目和三期临床药物试验，在今后几年内将会出现与maraviroc和raltegravir竞争的药物。因此说此领域内的其他公司不会坐等Merck公司在同类其他新药研发出来之前使其整合酶抑制剂通过审批。所以我们在此领域不会再那么积极了。

　　实际上有不少公司正在继续研发他们自己的整合酶抑制剂并对其进行临床试验。一个引起争论的话题是此领域是否会允许这些公司进行最佳基础研究。我怀疑此领域将允许这种行为，以至某些公司在提高产品质量方面处于劣势，他们将不得不拿出出色的试验设计以使他们的观点得到认可。

　　当然可以很公开地说Gilead公司有一个整合酶项目，实际上，Gilead确实拥有一个已经过临床试验的药物，但此药物明显不如Merck公司的药物那么有效，此药物尚需要利托那韦作为辅助剂，这与不需要辅助剂的Merck公司的药品相比是一个不利条件。另一方面，Merck公司的药品每日剂量需加倍，但那并非不可行。我们只有观察着这种试验怎么开展。

　　就阻止CCR5受体的进入抑制剂而言，拥有vicriviroc的Schering公司较为领先，此药物将要进入后期临床试验阶段。我认为依其抗病毒的能力vicriviroc将会取得成功并将在今后几年内通过管理机构的审批。就研发CCR5受体拮抗剂的其他公司而言，可以很公正地说他们不会放弃争取领先地位的想法，尽管很显然Pfizer公司和Schering公司由于拥有拮抗CCR5受体的化合物而分别名列第一、二位，至于整合酶则有很多公司在进行项目研究。

　　随之而来的问题是依据同一原理研发出来的不同类药物之间将继续存在着竞争，根据试验数据我们发现HIV整合酶和CCR5为药物的有效靶点，我们可以看到在同一靶点上存在不同药物之间的竞争。

　　对于那些文献中已有记载但临床上还没有证实有效的靶点，药物对靶点的抑制性还不清楚。其中一个典型的例子是成熟抑制剂，由Panacos公司研发的PA-457（bevirimat）是一种领先的化合物，临床应用的效果很好，似乎这种化合物已通过了常规的争论期而不再被人们追踪研究，但Panacos公司可能还有其他一些公司仍在研究这个成熟靶点以研发新的成熟抑制剂。这些年来我们也听到其他一些相同的概念，比如拮抗病毒核壳体蛋白制剂及干扰病毒衣壳蛋白制剂。

　　另一个较好的例子是CXCR4复合受体，有几个公司都在争相研发，在这次特别会议上我们就听到由Anormed公司研发出来的一种以CXCR4为靶点的药物。但我们了解到虽然这种药物在研发出来至今的短期试验研究中令人满意，但是公司认为这种药物对病人具有远期毒性的可能，因此这种药物不再用于艾滋病毒的临床治疗。实际上任何时候针对一种细胞的产物，比如细胞表面表达的复合受体，你理所当然地会担心它会不会影响到人们的身体健康及远期的免疫系统。

　　正如我们所想的那样，HIV的治疗是一个终生的问题，不是研发一种短期药物那么简单。对于HIV的治疗，需要长效且有确切安全性的药物，这具有很大的难度。